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重組人生長激素(rhGH)的適應癥及不同病因療效分析

作者:潘嘉嚴  來自:成長專家 點擊:2185 次
    rhGH的臨床應用

  生長激素(GH)是由垂體前葉生長激素細胞產生的一種蛋白激素。GH對正常的生長是必須的,除有增加身高的作用外,對心臟、腎臟等的功能和皮膚、內臟、骨骼、肌肉、性腺等生長發發育均起到重要作用;對人體糖、脂肪及蛋白質三大代謝均有較大的影響。雖然生長激素缺乏者,不象胰島素缺乏引起的糖尿病一樣,不用胰島素會立即出現生命危險,但也會引起矮小、骨質疏松、肌肉發育不良、易患心血管疾病、性發育不良、易衰老等一系列異常表現。

  1958年臨床開始應用從剛死去的人垂體中提取的GH治療生長激素缺乏(GHD)的病人,雖然療效顯著,但不易獲得,產量很少,且不同人死亡原因不一樣,有可能感染嚴重傳染病,不能滿足病人治療的需要。直到1985年利用基因重組技術制成的人生長激素(rhGH)正式上市,并較好的應用于臨床。重組人生長激素(rhGH)已廣泛應用于治療垂體GHD,取得較好的療效和經驗。隨著對身材矮小病因不斷的研究,將rhGH應用的范圍已擴展到治療非GHD的身材矮小,如先天性卵巢發育不全(特納綜合癥,Turner syndrome)、小于胎齡兒、Prader-Willi綜合癥、慢性腎衰竭及性早熟的輔助治療等。 全球藥品審查最嚴格的機構——美國藥品食品管理局(FDA)


  批準生長激素適應癥

  1985 兒童生長激素缺乏癥(GHD)

  1993 慢性腎功能不全腎移植前

  1996 HIV感染相關性衰竭綜合征

  1996 Turner綜合征身材矮小

  1997 成人GHD 替代治療

  2000 Prader-Willi綜合征

  2001 小于胎齡兒(SGA)

  2003 特發性矮身材(ISS)

  2003 短腸綜合征

  2006 SHOX基因缺少但不伴GHD患兒

  近年來還發現,rhGH在抗衰老、減肥治療方面取得了較突出的療效,荷蘭的一項研究提示,rhGH對智力發育有一定促進作用。

  由于GH是分子量約22KD的蛋白質,如果口服,會被分解。分解后就不再是GH了,且即使通過一定方法,讓其口服不被分解,大分子也無法通過胃腸道吸收。和糖尿病人所用的胰島素類似,雖然能制成口服制劑是人類的夢想,但近期還難以實現。目前rhGH使用方法與胰島素類似,凍干粉劑應用廠家配送的注射用水溶解后,應用胰島素針(BD針)注射,每晚睡前1小時左右注射一次。水劑也可用一般BD針注射,也可能“諾和筆”注射。由于BD針非常細,比中醫用的針灸針還細,細到一定程度痛感就不明顯了。有誰見過打針灸很痛嗎?正常人GH平時在血液中含量極少,只是在夜間在深睡眠時才會出現數個高峰,判斷GH缺乏與否,只查平時值不能反應GH水平,必須通過藥物刺激試驗(激發試驗),并不斷少量采血(一般常用靜脈留置針,可減少多次靜脈穿刺的痛苦),才能測出生長素的分泌峰值。峰值的高低,才是判斷GH缺乏與否的標準。GH平時值非常低,而峰值可大于平時值50倍以上,且半衰期(血液中濃度下降一半所需要的時間)很短,一般只有20分鐘左右,因而,GH缺乏者應用治療劑量后,不會引起GH過多或影響自身的GH分泌。GH在不同的年齡段,分泌峰和分泌量也有較大差別,青春中期峰值平均為22.4ng/ml,是成人值的兩倍多。青春期中期,一天分泌總量,可達60ug/kg/天,是成人的三倍多。正常治療量,與正常人每天分泌總量還在有一定差距,但在適當的時間應用,與自身分泌峰相重疊時,就可達到較正常的分泌峰值,起到有效改善終身高作用和正常代謝所需的GH峰值。

  2003年FDA正式批準將rhGH用于治療非GH缺乏的特發性矮小癥(idiopathic short stature,ISS)。既然得到正式批準用于非GH缺乏者,至少必須具備良好的安全性和有效性,二者缺一不可。 ISS病因尚未明確,可能由于多種潛在因素共同作用所致。可能存在GH分泌總量不足或分泌紊亂,GH活性差;也可能存在GH受體異常、突變或受體不敏感;存在胰島素樣生長因子-1(IGF-1)相對缺乏等。隨著生化和基因檢測技術水平的提高,今后可能逐漸找到ISS的病因。

       其他適應癥: ①慢性腎功能衰竭;②肝功能衰竭;③擴張型心肌病;④外科領域:燒傷、嚴重外傷、手術后、全靜脈營養等;⑤提高免疫功能;⑥其他:抗衰老,某些不孕癥。

  用量及療程 用量及療程因疾病種類、治療時的年齡和骨齡不同而異。與國外相比,目前國內總的狀況是用量稍低,療程稍短。推薦的參考用量:完全性GHD:學齡前、學齡期兒童0.1~0.12u/kg/d,部分性GHD:青春期前兒童為0.12~0.15u/kg/d,青春期開始適當增加劑量,至青春期可達0.15u/kg/d或更大。其他疾病如ISS、SGA、TS等,起始用量0.15~0.2u/kg/d左右,一般不超過0.2u/kg/d。療程因疾病而異,同時應考慮身高缺失的程度、孩子及家長的意愿等因素。但一般建議不少于1年,否則用藥意義較小,因為做任何事都需要的個目的,時間過短,提高終身高幅度過小,沒有實質意義。

  性早熟患兒rhGH的使用 性早熟影響最終身高,發病越早影響越大,特別是快速進展的性早熟。國外目前約2/3性早熟患者GnRH-a與rhGH聯合應用。 關于青春期矮小患者大劑量rhGH使用問題:目前國內的常用劑量為:0.15~0.2單位/KG/天。青春期大劑量的理論基礎:1.GH分泌的年齡變化;2.青春期身高的增長對最終身高有很大影響;3. 應用GnRH-a后肌體對rhGH敏感性降低。

  需禁用或慎用GH的疾病 活動性腫瘤、糖尿病合并嚴重并發癥、Down 綜合征、Bloom 綜合征、巨幼紅細胞貧血等。 同時,骨齡已經閉合,肯定不適合再用于提高終身高治療。家庭中有腫瘤或糖尿病史,不是生長素使用的禁忌癥。全球主要兒童內分泌協會,已經2007年在墨西哥達成這樣的共識:生長素不誘發腫瘤。

  rhGH的療效分析:rhGH的臨床療效,對與GH缺乏者最為顯著,在不伴有其他疾病的情況下,在青春期前骨齡較小者,一般每年可生長8~14CM,極個別甚至可達到20CM/年左右,一般可有效提高終身高5~7CM/年。隨著骨齡增大,應用rhGH后生長速率和提高終身高幅度會逐漸下降,一般女孩初潮之后第一年,年生長速率只會有6~9CM左右,年提高終身高一只3~4CM,初潮后第二年,生長速率更慢,提高終身高幅度更小,一般以連續3個月,月平均生長速率不足4mm為停藥指標。初潮兩年以上,骨齡基本閉合,不可能再有治療機會。

        男孩變聲后,自身生長速率開始下降,治療效果與女孩初潮后一樣,逐漸變差。停藥指標與女孩相同。生長激素缺乏(GHD)也有完全性(規范的激發試驗GH峰值小于5ng/ml)和部分性(激發試驗GH峰值在5~10mg/ml之間)之分,相對來說,完全性GHD的治療效果好于部分性。對于GHD,由于病因難以解決,理論上來說應該終身用藥。但由于GHD的危害常常不是直接且明顯,目前不論是國內,還是國外,包括兒童期應用免費的國家,目前也只是在通過治療達到較正常的身高后停藥。在成人期,如果遇到較大的手術或較嚴重的燒傷等,缺乏GH傷口愈合較困難時適當使用。 rhGH治療沒有顯明的療程之分,應用時間主要與治療時身高與同齡人正常身高差距而定,差距越大,總治療時間越長。

  由于GH的應用越早相對越好(這里不包括2周歲以下兒童,因兒童在不同的生長時期,生長的調節方式不一樣,1周歲之內延續宮內生長調節方式,以代謝軸調節,1周歲之后,逐漸轉為GH軸調節,2周歲之后,才以GH調節為主),且及早改善矮小癥狀,有利于減少因矮小而導致的自卑和遇事退縮心理,更有利于孩子正常生長。但年齡較小時開始應用,一般不需要象骨齡較大者應用那樣,一直用到生長速率過低時停用。可應用兩至三年,身高達到同齡人正常身高或略高時停用。待身高再次明顯落后時,再繼續應用。

       對于特發性矮小(ISS,含部分家族性矮小),由于GH不缺乏,身材矮小的原因常常因GH分泌紊亂或GH軸上的其他環節異常而造成(如IGF轉化或活性低或GH、IGF受體敏感性低)由于沒有GH受體或其他如IGF等可用,只能通過加大GH用量間接作用來改善,效果一般會稍差于GHD患者。在青春前兒童,應用后年生長速度一般只有7~12CM左右,年提高終身高一般在3~5CM。

       青春期后期應用,也一樣稍差于GHD者。由于特納綜合癥(TS)是因缺少一條X染色體而造成的先天性疾病,不治療終身高常常會低于140CM。由于染色體異常無法改變,前期的治療主要是提高身高。雖然TS患者常常伴有GH缺乏,但應用效果一般會稍差于ISS患者。TS也有完全型和嵌合型之分,嵌合型效果稍好于完全型,少數甚至好于ISS患者。小于胎齡兒(SGA),主要是因為宮內發育遲緩而致出生時低身長、低體重。SGA的原因很多,因母體原因或胎盤原因者,出生后半年左右多數會實現有效追趕而達到正常身高,不需要治療,少數因自身原因,且出生后不能改善則可能終身矮小。

         rhGH治療SGA的療效與ISS類似。 軟骨發育不良者,由于終身高會過低,且缺乏有效治療方法,目前也常用rhGH治療。但治療效果欠佳,療效不可靠。對于Russell-Silver綜合癥、Cushing綜合癥、糖尿病矮小、苯丙酮尿癥(PKU)、粘多糖沉積癥、先天性腎上腺皮質增生癥等目前也有建議應用rhGH治療,但療效不一,少數治療效果尚好,多數效果欠佳。Laron綜合癥(GH受體完全不敏感)和成骨不全等矮小,則rhGH治療完全無效。Laron綜合癥約占矮小癥患者的0.5%,常常伴有GH缺乏,由于檢測較困難,不排除日常診斷為GHD者同時合并GH受體完全不敏感可能,而因,GHD患者應用rhGH后不可能保證100%有效!其他疾病也然!

  生長素是否會促進骨齡增長?時常有人說,生長素會促進骨齡增長,其實,這種觀點明顯是一種誤區。2007年美國、歐洲、亞太等全球主要兒童內分泌學會的主要專家在墨西哥會議上達到共識:正常劑量生長素不促進骨齡的增長和性發育。之所以有人有這樣的看法,主要還是片面理解造成的。生長素更多地應用于生長素缺乏兒童,這樣的兒童,骨齡常常偏低,應用生長素使生長素基本正常后,落后的骨齡有向正常骨齡靠近的趨勢,容易誤認為是促進骨齡增長,還有不少應用生長素兒童,已經進入青春期,青春期的骨齡快速增長也容易誤認為是生長素造成。

       因為用藥期,出現任何問題都容易往藥物影響上考慮。目前已經有足夠證據表明,男孩使用芳香化酶抑制劑(因為女孩不適合用,易造成男孩化)使雄激素不能轉化為雌激素后,骨齡幾乎可以做到不增長(由于尚未得到正式批準,目前還未用于臨床,只是用于科研),但芳香化酶抑制劑量并不象促性腺激素釋放激素尖似物(GnRHa)那樣會抑制生長素分泌,和抑制生長素受體的敏感性。說明骨齡增長,主要與雌激素有關(男孩體內一樣有雌激素)。

       再說,生長素也常常與促性腺激素釋放激素尖似物(GnRHa)聯合治療真性性早熟,如果會明顯促進骨齡增長,也就無法用于性早熟治療了。還有巨人癥,也就是生長素分泌增多癥患者,一般也無早熟或骨齡提前閉合現象,如果生長素促進骨齡增長,巨人癥患者也就成不了巨人了。且如果生長素會明顯促進骨齡增長,也就無法用于提高終身高了,FDA還會批準使用它來提高終身高嗎?還會有那么多人花那么大的代價長期使用嗎?

  在應用rhGH治療的患者中,療效不佳的可能原因是

  一、需重新評價診斷:例如疾病對生長激素不敏感,需用較大劑量的疾病而用量偏小等。

  二、治療的依從性不好,未嚴格按照醫囑要求治療與復查。

  三、并存的其他疾病的影響。

  四、潛在的甲狀腺功能減低。

  五、同時使用的其他藥物的影響,如腎上腺皮質激素、性激素等。

  六、注射技術問題。

  七、骨骺已閉合。

  八、其他:如心理因素,壓力過大,飲食及運動等都有一定影響。

  九、藥品質量、運輸或儲存過程中藥效減損。很多家長常常只關心藥品到自己手中時的最后一個環節是否嚴格做到冷藏、保溫,其實,藥品從出廠到患者手中還有很多環節,中途是搬運、辦理出入庫的過程、倉儲過程、中轉環節的多少、運輸距離的遠近等都有可能影響藥品質量。

  十、可能存在的GH或IGF受體不敏感或Laron綜合癥。

  如果是用藥3~6個月以上,生長速度明顯下降,除考慮骨齡是過大,體重是否明顯增加等原因需要調整劑量外,更為可靠的依據是復查IGF-1和IGFBP-3。IGF不僅是應用生長素安全性的重要指標,更是調整生長素劑量的可靠依據。目前有研究顯示,通過IGF結果調整生長素劑量,較傳統的固定劑量效果更好。

  特別提示: 以上療效分析只是多數人可能達到的治療效果,不能絕對化,且不同人個體差異明顯,還有可能存在未檢查出的其他疾病影響。再說個人配合方面也很重要,用藥期間和平時一樣,也有可能會生病,如果時常生病,肯定也會影響療效。

  由于生長素治療的長期性和高費用,家長都希望在相對安全的前提下,獲得較好的治療效果。影響療效的因素很多:使用劑量是否準確?可能影響療效的因素是否得到糾正?用藥過程中是否出現其他異常而影響療效?是否定期復查必要時適時調整劑量?家長和患者在飲食、睡眠、運動等方面配合的如何?家長是否給孩子過大精神壓力?甚至廠家售后人員是否及時回訪,適時提醒家長一些注意事項,都有可能影響療效。當然,藥品的質量、注射方法是否正確等也是重要影響因素。還有一些是既成事實的影響療效因素,如骨齡的大小?生長素缺乏與否?遺傳身高的高低?等等。要盡可能達到較好的治療效果,需要從多方面努力!

       首先一定要排除一些不合適生長素治療的疾病,畢竟安全性才是最最重要的!其次是要詳細檢查區分病因,并詳細評估骨齡、規范地做生長素激發試驗和其他相關檢查,確定好生長素的使用劑量;第三需要檢查肝腎功能、甲狀素素等可能影響生長素療效的因素,必要時及時糾正;第四是定期復查,適時調整生長素劑量;第五是定期安全性監測;還有就是家長和患者的選擇與配合等。

  總體上說,生長素治療,最終提高成年身高的幅度,與孩子自身的自然生長空間密切相關。如果骨骺已經閉合,毫無自然生長空間了,任何藥物都不可能起到提高成年身高的作用;如果自然生長空間只有3CM,想變也20CM也難以做到,畢竟骨齡越大,治療效果越差,可治療時間越短。

       理論上說,在孩子沒有特殊疾病,生長素治療的劑量恰當,并能做到定期復查,適時劑量調整,及時消除一些可能影響療效的因素,家長、孩子按要求做好配合,且能堅持治療不停藥,骨齡進展不過快,女孩初潮不過早,合理的生長素治療,有希望讓接近治療的兒童,剩余自然生長空間加倍。意思是:有5CM自然生長空間者,通過精細化的治療,有希望增長到10CM左右。

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